Di Natale được sinh ra tại Naples vào ngày 13 tháng 10 năm 1977. Cha là Salvatore, một họa sĩ, còn mẹ là Giovanna. Natale có hai em trai Paolo và Carmine, và hai em gái là Michela và Anna[cần dẫn nguồn]. Năm 19 tuổi, khi chơi cho câu lạc bộ Empoli, anh đã gặp Ilenia Betti, vợ tương lai của mình, anh đã kết hôn với Ilenia Betti vào ngày 15 tháng 6 năm 2002 và đã có hai con trai là Filippo và Diletta[2]. Vào tháng 8 năm 2010 anh từ chối đầu quân cho Juventus vì hai con của anh đã lớn lên tại Udine đồng thời gia đình anh rất thích nơi này và đang sống ổn định tại đây. Di Natale còn chịu trách nhiệm chăm sóc người chị tàn tật của một đồng đội Udine là Piermario Morosini khi anh này mất đột ngột vì lên cơn đau tim vào ngày 14 tháng 4 năm 2012, bỏ lại người chị gái tàn tật không người thân thích.